刘毅教授肠道菌群调节或可预防类风湿关节炎 [复制链接]

类风湿关节炎（RA）是临床常见的慢性炎症疾病，其病程长、损害性大，具有较高的致残率，严重威胁患者健康，给家庭和社会带来巨大负担。早期诊断对减少疾病致残率和致死率至关重要。目前，RA的早期诊断比较困难以至于很多患者未能及时治疗，延误了病情。那么，影响RA早期诊治的因素有哪些？RA患者确诊后又该如何治疗？

肠道菌群与RA的发生发展密切相关，医院风湿免疫科刘毅教授一直致力于RA的临床诊治与基础研究，近年来在早期RA诊治以及肠道菌群方面做了大量研究。带着以上问题，“风湿界”对刘毅教授进行了专访。

风湿界：影响类风湿关节炎早期诊断的因素有哪些？

刘毅教授：近年来，类风湿关节炎的早期诊断一直是临床热点，因为类风湿关节炎一旦发生，很难阻止疾病进展。早期类风湿关节炎治疗难度较小，晚期出现关节畸形和功能障碍后，即使再治疗也无法恢复到正常水平。因此，我们强调早诊断、早干预、早治疗。

影响早期诊断的主要因素是缺乏用于早期诊断的精准标志物。目前常用的标志物是抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体。研究发现，在类风湿关节炎第一临床症状出现前10年，患者体内就已经存在CCP抗体了，由此可以看出CCP抗体阳性并不能完全作为RA诊断依据。但是CCP抗体阳性的健康人群发生RA的风险较高，因此，我们可以通过早期干预来降低CCP阳性健康者发生RA的机率。

我们近期的研究发现，CCP抗体阳性的健康人群的牙龈中有一种细菌增多，而这种细菌会促进瓜氨酸化，从而导致RA的发生。因此，此类患者可通过保持口腔卫生、进行药物干预，预防RA的发生。瓜氨酸化是机体常见的一种现象，但哪个地方发生瓜氨酸化、哪种瓜氨酸化与RA的发生密切相关目前还不清楚，因此，研究RA早期瓜氨酸化图谱，寻找RA相关的更早期、更特异、更精准的标志物具有重要意义。

风湿界：在临床中如何进行类风湿关节炎的早期诊断？

刘毅教授：早期类风湿关节炎主要受累的是小关节，表现为关节疼痛，也会有手、腕、膝等大关节疼痛，此外还会有特征性的晨起时关节僵硬，持续1小时以上可自如活动，且通常呈对称性发病。我们首先要了解RA的上述发病特征，才能做到早发现、早诊断。其次，我们可以通过检查CCP抗体、类风湿因子、C反应蛋白（CRP）等实验室指标来辅助诊断。最后，我们还可通过影像学检查进行诊断和评估疾病，如受累关节的B超可提示滑膜炎，X线片检查可提示关节间隙狭窄、骨质疏松、骨质破坏等。

风湿界：早期类风湿患者确诊后，应如何进行规范化治疗？

刘毅教授：研究发现，类风湿关节炎越早治疗，病情缓解速度越快、越彻底，因此，我们强调早期治疗。目前临床强调RA治疗目标为达标治疗，即采用激素、传统DMARDs、生物制剂等药物在三个月内使患者快速达到关节不肿不痛，无功能障碍。达标治疗可有效缓解症状和控制疾病进程，当28个关节疾病活动度（DAS28）≤2.6或临床疾病活动指数（CDAI）≤2.8或简化疾病活动指数（SDAI）≤3.3时，我们即认为达标。

达标治疗的目的是尽快缓解，降低疾病活动度，但早期治疗达到缓解后仍需维持治疗。系统性回顾和Meta分析显示，RA即使获得临床缓解，滑膜炎依然普遍存在，进一步会导致RA复发和关节结构的破环。此外，达到缓解后，停用药物也会增加RA复发的风险。因此，RA作为一种慢性疾病，需长期管理，即在获得缓解后需制定长期维持治疗策略以保持结构、功能的缓解，减少致残率，改善患者的生活质量。

风湿界：就肠道微生物与类风湿关节炎的相关性研究取得了哪些重要结果，这些研究成果将对临床诊疗有什么样的影响？

刘毅教授：肠道菌群紊乱与RA的发生密切相关。我们将CCP阳性的但未达到RA诊断标准的人的粪便接种到小鼠体内，发现小鼠的关节炎加重，表明肠道菌群可加重RA病变，调节此类人群的肠道菌群可能有助于预防RA的发生发展。此外，我们对女性RA患者及其健康丈夫的肠道菌群进行研究，发现妻子体内RA致病相关的菌群增高，保护菌群降低；无RA易感基因的丈夫体内的RA致病相关菌群增高，而保护菌群也增高，二者达到动态平衡。因此，RA可能是易感基因和肠道菌群紊乱共同作用的结果。

人体内肠道菌群种类繁多，不同患者体内的肠道菌群种类不同。不同的肠道菌群具有不同的功能。目前，我们无法调控肠道菌群、无法选择性地杀死RA致病相关细菌、无法对细菌进行体外培养，只能诱导它发挥功能。我们用一种特定的淀粉喂养小鼠，发现小鼠中的一种肠道菌群可分解这种淀粉产生短链脂肪酸、丙酸盐等物质，进一步调节肠黏膜免疫状态，减轻RA的症状。这种淀粉常被用于饼干等食物的辅助剂，那么，CCP阳性健康者或正常人每天吃一点含有这种淀粉的食物，不仅可以调节肠道菌群稳态，或许还能预防RA的发生。这方面的研究还在进一步深入，但未来具有很大的应用前景。